【篤實關懷倫理卓越】光田綜合醫院 Kuang Tien General Hospital

    B型肝炎病毒是一個屬於去氧核醣核酸(DNA)的病毒，其大小為42nm，於1965年由美國學人Blumberg所發現。慢性 B型肝炎主要是經由免疫機制導致肝細胞發炎壞死。臨床上治療的目標在於藉由抑制病毒複製，甚或除病毒感染，來停止肝臟發炎的進行。病毒活躍複製標誌(HBeAg、HBV DNA)的持久消失，能促成病患生化、臨床及組織學上的長期緩解。慢性 B型炎的緩解意指 HBeAg血清轉陰與 anti-HBe 血清轉陽，伴隨著血清HBV DNA的消失及 ALT的正常。唯部分有 HBV 核心前區變異株的病患，雖然血清呈現 HBeAg陰性及 anti-HBe陽性，其仍可有病毒複製、血清 HBV DNA肝臟發炎。亞洲地區 HBV核心前區變異株的比例約為40~50%。
    慢性B型肝炎的藥物治療，在過去十年來有很大的進步。健保已核准治療慢性B型肝炎的藥物分為兩大類。第一類為干擾素，以免疫調節作用提升病人免疫功能，同時抑制病毒，如Interferon alpha-2b。第二類為核苷類似物，以抑制病毒DNA聚合酶方式，停止病毒複製，如Lamivudine，抑制病毒複製方面有相當的療效，服用後之耐受性也相當高。2009年世界肝病學會，對於B型肝炎治療目標得到下述幾點共識：1.現有的B型肝炎抗病毒藥物，是很難將B型肝炎病毒完全根除；2.HBV DNA複製可藉由長期抗病毒藥物持續抑制，甚至可降至目前所測不到；3.B型肝炎帶原者在長期服用抗病毒藥物治療下，達到延緩肝病的進行，預防肝硬化、肝衰竭甚至肝細胞癌的衍生，而延長存活期。
一、干擾素（INF-α）
    1992年美國食品藥物管理局(FAD)核准通過INF-α用於治療慢性B型肝炎，經選擇適合接受治療的病患，其中約 30﹪將獲得 HBeAg消失、血清HBV DNA 顯著降低及 ALT正常。在血清高 ALT值及低 HBV DNA值的病患，對治療有較好的反應。治療達緩解的病人復發率為12~25%。對於持續緩解病患，也降低了其發展成肝硬化及肝癌的機率。然而HBV核心前區變異株病患接受INF-α治療，停藥後的復發率則高達 60~90%。
    長效型干擾素治療e抗原陽性的慢性B型肝炎病人，有32%的病患ｅ抗原由陽性轉為陰性，追蹤三年後，e抗原持續陰性的比率是37%，有11%的病人表面抗原會消失。e抗原陰性的慢性B肝病人一年，追蹤這些病人三年發現，在第三年時，肝功能ALT值持續正常31%，B肝病毒濃度小於10,000 opies/mL的比率是28%，有8.7%的病人表面抗原消失。
    當然不是每位慢性B型肝炎的患者接受干擾素治療都有效果，符合下列條件者有較理想的療效：(1)HBeAg陽性 (2)血清HBV DNA濃度低(<200pg/ml) (3)血清ALT值高 (4)女性 (5)白種人 (6)近期感染到的B型肝炎 (7)肝臟正處在活躍發炎狀態 (8)無肝硬化 (9)anti-HIV陰性。干擾素的副作用是常見的，包括類似感冒症狀、顆粒性白血球下降、頭髮脫落、體重減輕，也有肝衰竭、急性精神症狀及甲狀腺功能異常之偶發副作用。
二、Lamivudine
    Lamivudine第一個(1998年12月)通過美FDA核准使用於慢性B型肝炎治療的核干苷類似物，經由競爭性抑制 HBV反應轉錄脢，抑制病毒繁植。議劑量為每日一次，每次100mg。HBeAg陽性患者服用Lamivudine 一年時，有60%~70%病患的血清ALT成為正常。血清轉換機率(HBeAg消失、anti-HBe antibody出現)於服藥一年是17%~22%，二年後是27%~29%，三年是33~40%，四年是47%。而服藥前ALT數值較高者，其達成血清轉換率的機會也較大。在服藥一年，且未能HBeAg血清轉換的病人，在停藥一至三個月內血清 HBV DNA回升至治療前的濃度，同時容易伴隨著一次肝炎的發作。
    對於HBV核心前區變異株病人，即HBeAg陰性，HBVDNA陽性，接受 Lamivudine 52 週治療，約有65﹪的病人HBV DNA消失、ALT正常。唯停藥24週仍維持緩解的病患剩 16%。長期服用 Lamivudine也會產生抗藥性的 YMDD突變種，服藥一年後是18%，二年後是41%，三年後是53%。
三、Adefovir dipivoxil
    FDA為2002年9月核准Adefovir dipivoxil上市。Adefovir為adenine 核苷類似物，以其前驅物(prodrug)Adefovir dipivoxil的型式給藥。
Adefovir有很好的耐受性，但服用48週後有輕微腎毒性。治療一年慢性B型肝炎達到緩解的比率與Lamivudine的療效相當。Adefovir對Lamivudine的抗藥性病毒有抑制作用，治療一年後YMDD變異株可下降至約萬分之一，ALT趨於正常的比率約60%，但HBeAg血清轉換仍有限。
四、Entecavir
    Entecavir是 carbocyclic deoxyguanosine類似物，2005年核准上市   。具有對 hepadnaviruses強效抗病毒效果。口服抗病毒藥物強效病毒抑制劑，較優於LVD或ADV，對LVD突變株抗藥性有效。
    在一項針對服用Lamivudine產生抗藥性病毒株的第二期臨床試驗，給予一年Entecavir治療，每日使用 0.5mg可使病毒下降 4.4log，每日使用1mg可使病毒下降5.0log，86﹪病人的ALT成為正常，Viral response(HBVDNA < 60IU/cc) 61.1%，沒有YMDD變異株產生。13.9%達成HBeAg-loss，2.9%產生anti-HBe抗體。
五、結論
    慢性B型肝炎之藥物治療成效取決於患者本身的免疫耐受性，及病毒本身易產生藥物突變的本質，因此須依每位慢性B型肝炎患者特性製定不同藥物療程。